Fin dall'antichità, l'umanità ha coltivato l'idea di ricorrere ai trapianti per sostituire parti del corpo perse o organi danneggiati. Fin dal 500 a.C., miti, saghe e leggende hanno ruotato intorno al trapianto di tessuti e organi. Una storia particolarmente famosa narra di Cosma e Damiano, i santi patroni della guarigione, che nel III secolo d.C. trapiantarono con successo la gamba di un uomo di colore a un missionario bianco. Questa leggenda riflette la lunga storia e il fascino duraturo che il tema dei trapianti esercita sull'umanità.

Nel corso del XVII e del XVIII secolo sono stati fatti diversi tentativi di sostituire la pelle umana distrutta con tessuti animali. Allo stesso modo, sono stati tentati trapianti di denti, tendini e altri organi; i tessuti utilizzati provenivano principalmente da cani, polli e bovini. Nel XVIII e alla fine del XIX secolo sono stati pubblicati resoconti di trapianti di tessuto ghiandolare, tra cui il trapianto di tessuto tiroideo o di ovaie dopo interventi chirurgici.

Nel 1863, il chirurgo francese Paul Bert descrisse che i trapianti vengono spesso rifiutati. All'inizio del XX secolo, il chirurgo austriaco H. Ullmann di Vienna eseguì il primo trapianto di rene tecnicamente riuscito su un cane. Impiantò il rene nel collo del cane e condusse l'uretere all'esterno attraverso la pelle per poter documentare la produzione di urina. La produzione di urina funzionò per cinque giorni. 
Il francese Alexis Carrel sviluppò le tecniche di base della chirurgia vascolare. Tra le altre cose, dimostrò che un vaso reciso poteva essere riadattato per mezzo di una sutura vascolare, creando così i presupposti per il trapianto di organi. Allo stesso tempo, fu uno dei primi a notare che, a differenza dei tessuti propri, i tessuti estranei all'organismo vengono rigettati durante un trapianto. Il problema del rigetto, allora irrisolto, fece sì che la realizzazione del trapianto di organi fosse inizialmente abbandonata all'inizio del XX secolo. 
Tuttavia, è importante sottolineare che questi pionieri della chirurgia hanno gettato le basi per il trapianto di organi di oggi.

Le origini del successo del trapianto di rene risalgono al 1936, quando il dottor Y. Voronoy riuscì a trapiantare per la prima volta il rene di un donatore deceduto a Kiev, in Ucraina. Purtroppo, il ricevente sopravvisse solo quattro giorni perché il rene del donatore non funzionò mai correttamente. Negli anni '50, negli Stati Uniti furono nuovamente trapiantati reni umani, ma con un successo moderato. Si capì allora che la reazione di rigetto era il risultato delle difese immunitarie del ricevente.
Il primo trapianto di rene di successo fu finalmente eseguito a Boston (USA) nel 1954. L'organo era stato prelevato da un gemello identico del paziente, il che significava che esisteva un'identità genetica tra il donatore e il ricevente e quindi non si verificava alcuna reazione di rigetto.
Tuttavia, per poter trapiantare pazienti privi di identità genetica, la soppressione della reazione di rigetto doveva essere realizzata mediante farmaci. Inizialmente si cercò di ricorrere all'irradiazione radioattiva su tutto il corpo, ma negli Stati Uniti già all'inizio degli anni '60 si utilizzavano farmaci specifici per prevenire il rigetto degli organi inibendo la risposta immunitaria. Nel 1960, l'inibizione farmacologica del rigetto del trapianto di rene è stata ottenuta sperimentalmente con il farmaco azatioprina.

Ispirato dai progressi pionieristici nel trapianto di reni, divenuti nel frattempo noti, l'eccezionale chirurgo Thomas Starzl e la sua équipe negli Stati Uniti accelerarono la realizzazione di un trapianto di fegato. Dopo numerosi esperimenti sugli animali, nel 1963 eseguì i primi tre trapianti di fegato sull'uomo, che però avevano un tempo di sopravvivenza di soli 22 giorni. 
Tuttavia, questo fu un passo significativo nella ricerca medica e aprì le porte a ulteriori innovazioni in questo campo. Il primo trapianto di fegato in Germania fu eseguito da Gütemann all'ospedale universitario di Bonn nel 1969.

Nel 1963, il chirurgo statunitense James D. Hardy ha compiuto un'importante scoperta medica a Jackson, nel Mississippi, eseguendo un'operazione rivoluzionaria: il primo trapianto riuscito di un polmone umano in un paziente con un tumore polmonare inoperabile. Questa pietra miliare nella storia della medicina è un esempio straordinario della ricerca incessante di nuovi modi per migliorare la vita delle persone. Il risultato rivoluzionario di Hardy ha aperto la strada a ulteriori conquiste mediche e ha ispirato altri a sviluppare le proprie idee e tecnologie innovative.

Nel 1964, Borsig e Nagel a Berlino realizzarono un'impresa rivoluzionaria, eseguendo con successo il primo trapianto di rene da una madre a sua figlia.
Sempre in quell'anno, gli americani N. Shumway e R. Lower iniziarono a svolgere importanti ricerche sul trapianto di cuore. Ma solo nel 1967 Christian Barnard riuscì a eseguire il primo trapianto di cuore da uomo a uomo a Città del Capo, in Sudafrica, anche se con un esito tragico: il paziente morì 18 giorni dopo a causa di un'infezione. A quel tempo, gli Stati Uniti erano ancora titubanti nell'approvare tali interventi.
Solo nello stesso anno W.D. Kelly e R. Lillehei in Minnesota (USA) eseguirono il primo trapianto di pancreas con successo. Il primo trapianto di polmone riuscito dal punto di vista medico fu eseguito da F. Derom a Gand (Belgio) nel 1968, in cui il paziente riacquistò l'80% della sua capacità polmonare e sopravvisse per 10 mesi. Dopo diversi tentativi falliti, Thomas Starzl realizzò finalmente il primo trapianto di fegato nell'uomo definito "riuscito ", a Pittsburgh nel 1967.

Alla fine degli anni '70 è stato raggiunto un risultato significativo con la scoperta e lo sviluppo dell'agente immunosoppressivo ciclosporina. Questa scoperta rivoluzionaria ha portato a un significativo miglioramento dei tassi di sopravvivenza dei trapianti. La ciclosporina agisce efficacemente contro il rigetto senza sopprimere l'intero sistema immunitario. In questo modo, la reazione di difesa dell'organismo viene controllata e il trapianto può avere successo. Tra gli altri fattori, la compatibilità dei tessuti tra donatore e ricevente è un fattore cruciale che riduce la reazione di difesa dell'organismo. La compatibilità tissutale è quindi un aspetto importante del trapianto, che contribuisce al buon esito dello stesso.

Per quanto riguarda il trapianto di reni, dagli inizi nel 1967 sono stati trapiantati quasi 4000 reni a Heidelberg; una media di 150 trapianti di rene all'anno, molti dei quali sono il risultato di una donazione di rene da vivente, vengono eseguiti presso la sede di Heidelberg.

Il primo trapianto di fegato è stato eseguito il 16 giugno 1987 dal Prof. Herfarth e dal Prof. Otto. Nel 2002, il Prof. M.W. Büchler e il Prof. J. Schmidt hanno eseguito il primo trapianto di fegato da vivente a Heidelberg. Da allora, a Heidelberg sono stati eseguiti più di 1380 trapianti di fegato.

Nonostante i progressi decisivi nello sviluppo di nuove tecniche di immunosoppressione e di tecniche chirurgiche, i riceventi devono ancora assumere farmaci immunosoppressivi a vita.